Ambientada en 1988 la película El exorcismo de mi mejor amiga sigue a dos amigas adolescentes que se ven envueltas en algo sobrenatural.
Gretchen y Abby de 16 años son buenas amigas, se pasan todo el día juntas y más ahora que Gretchen se va a mudar con su familia a otra ciudad por lo que tratan de disfrutar el tiempo que queda hasta la mudanza.
Un día se van a pasar el rato con sus amigas Margaret y Glee, además de con Wallace que es el novio de Margaret, y por la noche se acaban separando del grupo.
Acaban en un edificio que se supone que está encantado y Gretchen acaba siendo poseída por un demonio llamado Andras, aunque esto no lo sabe Abby.
Desde ese momento Gretchen comienza a comportarse de modo extraño y aunque Abby intenta ayudarla solo acaban empeorando la situación.
El demonio quiere aislar a Gretchen y por eso la obliga a hacer daño a sus amigas aprovechándose de los complejos e inseguridades que tienen todos los adolescentes, para que así se aparten de ella.
Abby está segura que algo le pasó a su amiga en ese edificio y tras investigar descubre que Gretchen está poseída por un demonio y trata de encontrar la manera de ayudar a su mejor amiga aunque eso la ponga en peligro.
La mayor parte del tiempo parece una simple película de adolescentes en la que una chica buena y dulce se vuelve mala y empieza a meterse con las que antes eran sus amigas. Luego ya por la parte final, cuando se entera de que su amiga tiene un demonio en su interior, Abby intenta realizar un exorcismo para ayudar a Gretchen.
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