La serie Guardianes de la noche: Kimetsu no Yaiba sigue a un joven que trata de ayudar a su hermana que se ha convertido en un demonio y vengar a su familia.
Tanjiro Kamado es un joven que vive con su madre y sus hermanos Hanako, Nezuko, Shigero, Takeo y Rokuta. El padre murió y aunque tienen una vida algo difícil son felices.
Un día de diciembre Tanjiro se va al pueblo en un largo viaje a pie para vender carbón y aunque consigue venderlo todo se le hace tarde por lo que se queda a dormir en casa de un anciano.
Al día siguiente bien temprano se va a casa y antes de llegar ya nota un fuerte olor a sangre, y es que Tanjiro tiene un buen olfato. Una vez en casa descubre la tragedia, un demonio ha matado a toda su familia menos a su hermana pequeña Nezuko que se ha convertido en un demonio porque se ha infectado con sangre de demonio por alguna de sus heridas.
Los demonios se alimentan de humanos matando y devorando a sus víctimas. Son difíciles de matar porque sus heridas sanan casi al instante y si les amputas un miembro del cuerpo lo pueden volver a adherir o regenerarlo. Además algunos demonios tienen otras habilidades como cambiar de forma.
Para matar a un demonio hay que exponerlo a la luz del sol o decapitarlo con una de las espadas especiales que llevan los matademonios.
Unos pocos cientos de personas forman el cuerpo de matademonios, es una organización sin reconocimiento formal por parte del Gobierno, pero existen desde tiempos antiguos dando caza a demonios. La identidad de quien dirige a este cuerpo de matademonios es un misterio.
Tanjiro al ver que su hermana Nezuko sigue viva decide llevarla al pueblo para que les ayuden, pero por el camino se encuentra con Giyu Romioka que es un matademonios que le dice que lo mejor que puede hacer por el momento es ir a ver a un anciano llamado Sakonji Urokodaki que vive al pie del monte Sagiri.
Una vez allí Sakonji le dice que es un instructor que se dedica a entrenar a los que ve capacitados para ser matademonios y Tanjiro comienza a entrenar muy duro para conseguirlo.
Y es que Tanjiro ahora solo piensa en dos cosas, la primera es buscar el modo de que Nezuko vuelva a ser humana y la otra es vengar a su familia matando al demonio que los mató, al que espera poder reconocer por el olor, y mientras lo encuentra irá librando al mundo de otros demonios.