En un pantano de Florida aparecen una especie de pitón gigante y para combatirlas crean a unos caimanes mutantes. Esto es lo que veremos en la película Mega pitón contra Mega caimán.
Todo comienza cuando la activista Nikki Riley decide liberar a unas serpientes y soltarlas en el pantano. Esas serpientes crecen y se convierten en grandes pitones que están matando a los caimanes que habitan en el pantano.
Así que la guardabosques Terry O´Hara da permiso para que unos cazadores las puedan cazar y así librarse de la amenaza de las serpientes ya que están atacando a las personas.
Pero hay muchas más enormes pitones de lo que se esperaban y cuando matan a su novio, Terry idea un plan de «lo más lógico». Decide dar de comer a los caimanes unos pollos a los que ha inyectado unos esteroides y unas sustancias experimentales que hacen que se vuelvan más grandes y violentos. Terry piensa que así los caimanes podrán combatir a las serpientes y se acabó el problema.
Todo parece que se ha calmado hasta que unos seis meses después la cosa se ha descontrolado. Los caimanes se han hecho gigantes por lo que ahora son un grave peligro pero esto no es todo, resulta que las serpientes se han comido algunos huevos que han puesto estos caimanes y también han aumentado de tamaño.
Así que ahora tenemos a serpientes gigantes y caimanes enormes que atacan a las personas y son muy territoriales.
Ahora tendrán que encontrar la manera de acabar con la doble amenaza antes de que sea demasiado tarde.